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    公开号:WO1991004254A1
    申请号:PCT/JP1990/001200
    申请日:1990-09-19
    公开日:1991-04-04
    发明作者:Yasuji Sakuma；Masaichi Hasegawa；Kenichiro Kataoka；Kenji Hoshina；Noboru Yamazaki；Takashi Kadota；Hisao Yamaguchi
    申请人:Teijin Limited；
    IPC主号:C07D487-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 ピロ 口 〔 2 , 3 — d 〕 ピ リ ミ ジン誘導体、 その製造 方法およびそれを有効成分とする医薬製剤
    [0002] 〔技術分野〕
    [0003] 本発明は、 新規なビロロ 〔 2 , 3 - d ) ビリ ミ ジ ン誘導体 その製造方法およびその誘導体を有効成分として舍んでなる 医薬製剤に関する。
    [0004] さらに詳し く は、 ピリ ミ ジン環の 2位および 4位に独立し て置換されていてもよいア ミノ基を有する新規なビロロ 〔 2 3 - d ] ビリ ミ ジン誘導体およびその薬学的に許容される酸 付加塩、 ならびにその製造方法およびそれを有効成分として 舍んでなる医薬製剤、 特に種々の呼吸器疾患に伴う低酸素血 症の処置 （予防および治療） に有効な医薬製剤に閩する。
    [0005] 〔背景技術〕
    [0006] ピロ 口 〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミ ジ ン骨核 ：
    [0007] 4
    [0008] 6 に N丄！^ 2
    [0009] H 1
    [0010] を有する化合物には種々の興味ある薬理作用を示すものが知 られている。 例えば、 前記骨核の 2位、 4位が共にア ミノ基 で置換された抗菌活性を有する化合物とその製造法は知られ ており 〔参考文献 ： 英国特許 812, 366号、 Townsend L.B.ら、 ジャーナル ォブ メ ディ シナル ケ ミ ス ト リ ー（J.Med. Chem.) Vol.31, 1501 (1988)等〕 、 さ らにそれらのァ ミノ置換基が 1 級ァミノ基である、 それぞれ除草剤および抗生剤としての化 合物も公知である 〔奥田ら、 日本農薬学会誌 Vol.旦， 9(1981), Pedersen E. B. ら、 ケ ミカ スク リブタ (Chemica Scripts) Vol.28. 201 (1988) 等〕 。 また、 前記骨核の 2位および 4位 にア ミノ基を有しそして 7位に糖残基を有する抗ゥィルス活 性を示す化合物も公知である 〔例えば、 ヨーロ ッパ特許公開 第 57548号等〕 。
    [0011] しかしながら、 特に、 7位にアルキル基またはアルケニル 基を有し、 2位にアルキルもしく はアルケニル置換ァミノ基 を有し、 そして 4位に環状ア ミノ基または鎖状置換ア ミノ基 を有するビロロ 〔 2 , 3 — d〕 ピリ ミジン誘導体は従来技術 文献に未載である。
    [0012] 〔発明の開示〕
    [0013] 本発明者らは、 ピロ口 〔 2 ， 3 — d〕 ピリ ミジン誘導体お よびその製造方法について鋭意研究した結果、 前記文献に未 載の化合物のうち、 特に下記式 〔 I 〕 で示されるものが、 驚 くべきことに様々な呼吸器疾患に伴う低酸素血症の予防およ び治療に有効であることを見い出した。 ところで、 前記低酸 素血症の処置に際し、 薬効および毒性の両親点から十分満足 すべき化合物は現在のところ知られていない。
    [0014] すなわち、 本発明は、 下記一般式 〔 I 〕 で示されるピロ口 〔 2 , 3 - d ) ピリ ミ ジン誘導体もしく はその薬学的に許容 される酸付加塩およびそれらの製造方法ならびにその誘導体 もしく は薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として舍ん でなる医薬製剤を提供する ：
    [0015] Z
    [0016] Y
    [0017]
    [0018] 上式中、
    [0019] R 1 は水素原子、 あるいは無置換もし く は置換されたアル キル基、 アルケニル基またはァラルキル基を表わし、
    [0020] R 2 および R 3 は相互に独立して水素原子、 あるいは無置 換もし く は置換されたアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキ ル基またはアルキル力ルポ二ル基を表わすか、 あるいは R 2 と R 3 とが隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成して もよ く 、
    [0021] R 4 および R 5 は相互に独立して水素原子、 ハロゲン原子- あるいは無置換もし く は置換されたアルキル基を表わし、
    [0022] 示される連結基であって、 Gは水素原子もし く はアルキル基 を表わし、
    [0023] Ζは前記連結基の炭素原子もし く は窒素原子に結合した水 素原子、 無置換も し く は置換アルキル基、 アルケニル基、 ァ ラルキル基、 ァ リ ール基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ール 力ルボニル基またはァ ラルキルカルボニル基 を表わすか、 あるいは前記連結基の炭素原子に結合したカルボキシル基、 水酸基、 無置換もしく は置換アルキルォキ シカルポ二ル基、 アルキルカルボニルォキ シ基、 ァ リ ールカルボニルォキ シ基、 ァ ラルキルカルボニルォキ シ基、 アルキルォキ シ基、 アルキ ルォキ シィ ミ ノ アルキル基、 一も し く は二置換のァルキル— も し く はノおよびアルキルカルボ二ルーア ミノ基を表わすか、 あるいは Yおよび Zが一緒になつてモルホリノ基もしく はチ オモルホ リ ノ基を表わし、
    [0024] 前記置換された各基における置換基は、 アルキル、 ァルケ ニル、 ァラルキルもしく はァリール部分のそれぞれ鎖状もし く は環状部分で置換されたアルキル基、 ハロゲン化アルキル 基、 アルキノレカノレボニル基、 アルキノレオキ シ基、 ァノレキノレカ ルポ二ルォキシ基、 水酸基、 一もしく は二置換アルキルァ ミ ノ基、 ア ミノ基、 モルホ リ ノ基、 ビペリ ジノ基、 ニ ト ロ基、 シァノ基またはハ口ゲン原子を表わすが、
    [0025] 但し、 R 2 と R 3 は同時に水素原子を表わさず、 そして R が水素原子を表わす場合には、 一方が水素原子で他方がアル キル基を表わす場合を除く。
    [0026] 〔発明を実施するための最良の形態〕
    [0027] 以下、 本発明を詳細に説明する。
    [0028] 本明細書において、 各基のアルキル部は、 別に定義しない 限り c , _ c ,。の直鎖もし く は分枝鎖脂肪族炭化水素残基、 環状脂肪族炭化水素残基、 鎖状 -環状脂肪族炭化水素残基を いい、 例えばメ チル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブ チル、 イ ソブチル、 s ec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル. へキ シ >^レ、 シク ロ ブ口 ビ >；レ、 シク ロプチノレ、 シク ロペンチノレ シク ロへキ シノレ、 シク ロフ ·口 ビノレメ チノレ、 シク ロ ブチノレメ チ ルなどであり、 好ま しく は C , - C 6 の低級アルキル基を意 味する。
    [0029] アルケニル基とは、 1個の二重結合を舍有する C 2 - C 6 の直鎖もしく は分技鎖脂肪族炭化水素残基をいい、 例えばァ ルケニル基とは、 ァリ ル、 1 —メ チルァ リ ル、 2 —メ チルァ リ ル、 2 —ブテュル、 2—メ チルー 2—ブテュル、 3 —メ チ ル— 2—ブテュル、 3 —ブテュル、 2—ペンテュル、 3 —メ チルー 2 ：ンテュル、 2 >キセニル、 3—シク ロプロ ビ ルァ リ ル、 3 — シク ロペンテュル、 3 — シク ロへキセニルな どの低級アルケニル基を意味する。
    [0030] ァリール基とは、 5 もしく は 6 員の単環もしく は縮合環か らなる芳香族炭化水素環基または芳香族複素環基をいい、 例 えばフ エニル、 1 —ナフチル、 2 —ナフチル、 2 — ピロ リ ル、 2 —フ リ ル、 2 —チェニル、 2 — ピリ ジルなどを意味する。 ァラルキル基とは、 構成原子数 6 〜20個の前記低級アルキ ル基およびァリール基からなる基であって、 例えばベンジル、 1 —フエニルェチル、 1 一メ チル一 1 —フ エニルェチル、 2 一フ エニルェチル、 3 —フエ二ノレプロ ビル、 シ ンナ ミ ノレ、 ジ フ ェ ^^ルメ チル （ベンズヒ ド リ ル） 、 ト リ フ エニルメ チル、 1 —ナフチルメ チル、 1 — ( 1 —ナフチル） ェチル、 1 , 2 3 , 4 —テ トラヒ ドロナフタレ ン一 1 一ィ ル、 2 — ピロ リ ル メ チル、 2 —フルフ リ ル、 2 —チェニルメ チルなどの低級ァ ラルキル基を意味する。
    [0031] これらのアルキル基、 アルケニル基、 ァリール基およびァ ラルキル基は、 その鎮状部分あるいは環状部分に置換基を有 していてもよ く、 かかる置換基としては、 d - C 4 程度の アルキル基、 ハロゲン化アルキル基、 アルキルカルボニル基、 アルキルォキ シ基、 アルキルカルボニルォキ シ基、 水酸基、 一も し く は二置換アルキルア ミ ノ 基、 ア ミ ノ 基、 モルホ リ ノ 基、 ビペリ ジノ基、 ニ トロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子 （例 えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） などが 挙げられる。 また、 以下に定義される各基におけるアルキル, アルケニル、 ァラルキルもしく はァリ一ル部分のそれぞれ鎮 状もしく は環状部分にここに挙げた置換基を有していてもよ い。
    [0032] 本発明におけるアルキルカルボニル基とは、 前記低級アル キル基とカルボニル基からなる基であって、 例えばァセチル. プロノヽ 'ノ ィ ル、 ブタノ ィ ル、 2 —メ チルブロノヽ 'ノ ィ ル、 ペン タノ ィ ル、 2 —メ チルブタノ ィ ル、 3 —メ チルブタノ ィ ル、 ビノ ロ イ ル、 へキサノ ィ ル、 シク ロブ口 ビルカルボニルなど の C 2 — C 7 低級脂肪族ァ シル基を意味する。
    [0033] ァ リ ールカルボニル基としては、 前記ァ リ ール基とカルボ ニル基からなる基であって、 例えば、 ベンゾィ ル、 ト ルオイ ル、 ナフ ト イ ノレ、 2 — ビローノレカ ノレボニノレ、 2 — フ ロ イ ノレ、 2 —チォフ エ ンカルボニルなどが挙げられる。
    [0034] ァラルキルカルポニル基とは、 前記ァラルキル基と力ルポ ニル基からなる基であって、 例えばフ ヱ ニルァセチル、 3 — フ エニルプロノヽ 'ノ ィ ノレ、 4 —フエニルブタ ノ イ ノレ、 シンナモ ィ ル、 ジフヱ二ルァセチル、 ナフチルァセチル、 2 — ピロ リ ルァセチル、 2 —フ リ ルァセチル、 2 —チェ二ルァセチルな どの C 7 — C 1 9ァ ラルキルカルボ二ル基を意味する。
    [0035] ァルキルォキシカルボニル基とは、 前記アルキル基を舍有 するカルボン酸のエステル残基であって、 例えばメ トキシカ ルボニル、 ェ ト キ シカルボニル、 プロボキ シカノレボニル、 ィ ソプロ ビルォキシカルボニル、 ブ トキシカルボニル、 ter t— ブチノレオキ シカルボニル、 シク 口へキ シルォキ シ力ノレボ二ル などの C 2 - C 7 低級アルキルォキシカルボ二ル基を意味す る。
    [0036] アルキルカルボ二ルォキ シ基とは、 前記アルキルカルボ二 ル基とォキシ基とからなる基であって、 例えばァセ トキシ、 プロバノ イ ノレオキ シ、 ブタノ ィ ルォキ シ、 2 —メ チノレブロ ノ、' ノ イ ノレオキ シ、 ペンタノ イ ノレオキ シ、 ピノ ロ イ ノレオキ シ、 へ キサノ ィ ルォキ シなどの C Z - C 7 低級アルキルカルボニル ォキシ基を意味する。
    [0037] ァ リ ールカルボ二ルォキ シ基とは、 前記ァ リ 一ルカルボ二 ル基とォキシ基からなる基であって、 例えばべンゾィルォキ シ、 トルオイ ノレォキ シ、 ナフ ト イ ルォキ シ、 2 — ビロール力 ルボニルォキシ、 2 —フ ロ イ ノレオキシ、 2 —チォフ ェ ンカル ボニルォキ シなどを意味する。 ァラルキルカルボ二ルォキシ基とは、 前記ァラルキルカル ボニル基とォキシ基からなる基であって、 例えばフヱニルァ セ トキシ、 3 —フエニルプロノヽ 'ノ ィ ルォキシ、 4 —フエニル ブタノ イ クレオキシ、 シンナモイ ルォキシ、 2 —ピロ リ ルァセ トキシ、 2 —フ リ ルァセ トキシ、 2 —チェ二ルァセ トキシな どの低級ァラルキルァシルォキシ基などを意味する。
    [0038] アルキルォキシ基とは、 前記アルキル基とォキシ基からな る基であって、 例えばメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ブ トキシ、 イ ソプロビルォキシ、 sec—ブチルォキシ、 ter t— ブチルォキシ、 ペンチルォキシ、 シク ロブ口ビルォキシ、 シ ク 口プロ ビルメ チルォキシ、 シク 口へキシルォキシなどの C , — C b 低級アルキルォキシ基を意味する。
    [0039] アルキルォキシィ ミノ アルキル基とは、 アルキルカルボ二 ル基の酸素原子が N - 0一アルキル基で置き替えられた基を
    [0040] N— 0—ァノレキル
    [0041] 表わし、 式 で示される基を意味する < z 、アルキル
    [0042] 一もし く は二置換のアルキル—もし く は/およびアルキル カルボ二ルーア ミノ基は、 同一もし く は相互に異なる前記低 級アルキル基もし く は低級アルキルカルボニルが 1偭もし く は 2個置換したァ ミノ基であって、 例えば、 メ チルァ ミノ基 ェチルァ ミ ノ基、 プロビルア ミ ノ基、 プチルァ ミ ノ基、 シク 口へキシルァ ミノ基、 ジメ チルァ ミノ基、 ジェチルァ ミノ基 N—メ チルブチルァ ミ ノ基、 ァセチルァ ミノ基、 プロ ノ、 ·ノ ィ ルァ ミ ノ基、 ピノ、'ロイ ルァ ミノ基、 N—メ チルァセチルア ミ ノ基、 N—ェチルァセチルァ ミノ基などの C , — C 1 0アルキ ルーもし く は/およびアルキルカルボ二ルーア ミ ノ基を意味 する。
    [0043] また、 ハロゲン原子とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子およびョゥ素原子を意味する。
    [0044] かかる定義に基づいて、 一般式 〔 I 〕 における R 1 は、 水 素原子、 あるいは無置換もし く は置換されたアルキル基、 ァ ルケニル基、 ァラルキル基およびアルキルァシル基を意味す る。
    [0045] アルキル基の好適な具体例としては、 メ チル、 ェチル、 プ ロ ビノレ、 イ ソプロ ビル、 ブチノレ、 シク ロフ'ロ ビノレ、 シク ロプ 口 ビルメ チル、 ト リ フルォロメ チノレ、 メ トキ シメ チル、 メ ト キシェ トキシメ チルおよびァ ミ ノ ェチルなどが挙げられる。 アルケニル基の好適な具体例としては、 ァリ ル、 2 —メ チル ァリ ル、 2 —ブテュル、 3 —メ チル— 2 —ブテュル、 2 —フ ルォ ロア リ ノレ、 3 —フルォ ロア リ ル、 2 — （ ト リ フルォ ロメ チル） ァ リ ルおよび 3 —ブテュルなどが挙げられる。 ァラル キル基の好適な具体例としては、 ベンジル、 4 一フルォ口べ ンジル、 4 —ク ロ口ベンジル、 3 — ( ト リ フルォロメ チル） ベンジル、 4 —メ トキシベンジル、 2 —フエニノレエチノレ、 2 ― 〔 2 — （ ト リ フルォロメ チル） フエニル〕 ェチル、 ト リ フ ェニルメ チル、 （ 4 ーメ トキシフエ二ル） ジフエ二ルメ チル および 2 —チェニルメ チルなどが挙げられる。 アルキルァ シ ル基の好適な具体例としては、 ァセチル、 ト リ フルォロアセ チル、 プロ ノ、'ノ イ クレ、 2 —メ チルプロ ノ、 'ノ ィ ノレおよびブタノ ィ ルなどが挙げられる。 一般式 〔 I 〕 における R z および R 3 は、 それぞれ R 1 と 同じ定義を表わし、 その好適な具体例も同じ例が挙げられる < また、 R 2 と R 3 とは隣接する窒素原子と共に環状ア ミノ基 を形成してもよい。 かかる環状ア ミノ基は飽和の 5〜 7員環 のァ ミノ基であり、 さらに環内に上記窒素以外に 1以上の環 ヘテロ原子 （例えば、 N , 0 , S ) を有していてもよい。 そ の好適な具体例としては、 1 —ピロ リ ジニル、 ビペリ ジノ、 1 —ビペラジニル、 4 — 〔ビス （ 4 —フルオロフェニル） メ チル〕 一 1 —ビぺラジュル、 モルホ リ ノ、 チオモルホリ ノ お よび 1 —ペルヒ ドロ 〔 1 , 4 〕 ジァゼビュルなどが挙げられ る。
    [0046] 一般式 〔 I 〕 における および R 5 は、 それぞれ水素原 子、 ハロゲン原子、 無置換もしく は置換されたアルキル基を 意味する。 ハロゲン原子の好適な具体例としては、 フッ素原 子、 塩素原子および臭素原子が挙げられ、 アルキル基の好適 な例としては、 メ チル、 ェチルおよび ト リ フルォロメ チルな どが挙げられる。
    [0047] 一般式 〔 I 〕 における Yは、 窒素原子を介してビリ ミジン 環に結合する、 式
    [0048] - O
    [0049] - N N—または— N ( G ) —で示される連結基であって、 Gが水素原子もしく はアルキル基である基を表わす。 その好 ま しい連結基の具体例としては、 式一 N N
    [0050] - H - , — N(CH3)—および
    [0051] N厂
    [0052] -N(C2H5) 一が挙げられる。
    [0053] また、 一般式 〔 I 〕 における Zは、 それが前記連結基の炭 素原子もしく は窒素原子に結合する場合の好適な具体例とし ては、 水素原子が、 アルキル基としては、 メ チル、 ェチル、 フ'ロ ビノレ、 イ ソプロ ビル、 ブチノレ、 シク ロへキ シノレ、 ジメ チ ルァ ミ ノ ェチル、 モルホ リ ノ ェチルおよびビペリ ジノ ェチル などが挙げられ、 また、 アルケニル基としてァリ ル、 2 —メ チルァ リ ル、 2 —ブテュル、 3 —メ チル一 2 —ブテニル、 2 一フルォ ロア リ ノレ、 3 一フルォ ロア リ ノレ 2 一 （ ト リ フルォ ロ メ チル） ァ リ ル、 3 —ブテュルなどが、 ァ ラルキル基として ベンジノレ、 4 ーフノレオ 口べンジノレ、 4 一ク ロ 口べンジノレ、 3 - ( ト リ フルォ ロメ チル） ベンジル、 4 —メ ト キ シベンジル, 1 一フエ二ルェチノレ、 1 —メ チルー 1 —フエ二ルェチノレ、 2 - フエニルェチル、 2 一 （ 4 —フルオ ロ フ ヱニル） ェチル、 2 - ( 4 —ク ロ 口 フエ ニル） ェチル、 2 — ( 4 —メ ト キ シフ エ ニル） ェチル、2 — 〔 2 — （ ト リ フルォ ロメ チル） フ ヱニル〕 ェチル、 シ ンナ ミ ル、 ジフエ二ルメ チル、 ビス （ 4 一フルォ 口 フエニル） メ チル、 1 — ( 1 —ナフチル） ェチル、 1 , 2 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロナフタ レ ン _ 1 ー ィ ノレ、 2 — ピロ リ ノレメ チル、 2 — フルフ リ ルおよび 2 —チェニルメ チルなど力く、 ァ リ ール基としてはフ エニル、 4 一 フルオ ロ フ ヱニル、 4 — ク ロ ロフヱニルおよび 4 ーメ トキシフヱニルなど、 アルキル力 ルボニル基としてァセチル、 ト リ フルォロアセチル、プ口ノヽ'ノ ィ ゾレ、 2 —メ チ レブロ ノヽ*ノ イ レ、 ブタノ ィ ル、 ビバロイ ノレお よびシク ロプロ ビル力ルボニルなどが、 ァリールカルボ二ル 基としてはべンゾィル、 4 —フルォ口べンゾィル、 4 _ク ロ 口べンゾィノレ、 3 —メ トキシベンゾィノレ、 4 — トノレオイノレ、 1 一ナフ トイ ノレ、 2 —ピロ一ノレカノレボニ レ、 2 —フロイ スレぉ よび 2 —チォフェ ンカルボニルなど力 、 またァラルキルカル ボニル基としてフエ二ルァセチル、 4 —フルオロフェニルァ セチル、 3 —フヱニルプロパノ ィ ル、 シンナモイ ルおよびジ フエ二ルァセチルが挙げられる。 また、 Zは、 それが前記連 結基の炭素原子に結合する場合の前記以外の好適な具体例と しては、 カルボキシル基、 水酸基が、 アルキルォキシカルボ ニル基として、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 イ ソプロ ビルォキシ力ルボニル、 および ter t—ブチルォキシ カルボ二ルカ、'、 アルキルカルボニルォキシ基としてァセチル ォキシ、 ブロ ノ、'ノ ィ ルォキシ、 2 —メ チルプロノヽ 'ノ イ ノレオキ シおよびビバロィルォキシが、 ァ リール力ルボニルォキシ基 としてべンゾィ ルォキシ、 4 —フルォ口べンゾイノレオキシ、 4 — トルオイ ルォキシ、 4 一ク ロ 口べンゾイノレオキシ、 4 — メ トキシベンゾィ ルォキシ、 および 1 —ナフ トイ ルォキシが. ァラノレキル力ノレボニルォキシ基としてフエ二ルァセ トキシ、 4 —フルオロフェニルァセ トキシ 3 —フエ二ノレプロノヽ 'ノ ィ ル ォキシ、 4 —フエニルブタノ イ ノレオキシ、 およびシンナモイ ルォキシが、 アルキルォキシ基としてメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロ ビルォキ シ、 およびブ トキ シが、 ァル
    [0054] N -0CH3 キルォキシィ ミ ノ アルキル基として、 式
    [0055] CH3
    [0056] N -0CHzCH3 N - 0CH3
    [0057] および で示される基が、 一- CH3 CF; もし く は二置換アルキルもし く はノおよびアルキル力ルポ二 ルァ ミ ノ基としてメ チルァ ミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 ジメ チルァ ミノ、 ジェチルァ ミ ノ、 ァセチルァ ミ ノ、 ピノ'ロイゾレア ミ ノ、 N—メ チルァセチルァ ミ ノ および N—ェチルァセチルァ ミ ノ が挙げられる。
    [0058] また、 Yと Zが一緒になつてモルホ リ ノ基およびチオモル ホ リ ノ基を表わす基も好ま しい。
    [0059] 本発明による一般式 〔 I 〕 で示されるピロ口 〔 2 , 3 _ d〕 ピリ ミ ジン誘導体の好適な具体例と しては次の表に示される 各置換基を舍有する化合物が挙げられる。 なお、 本発明の化 合物構造式中に不斉炭素を有するときは、 そのすベての光学 異性体を舍む。
    [0060] Z
    [0061] Y ノ R 〔 I 〕 R
    [0062] 化合物 Να R 1 R 2 R R 4 R 5 Y 7
    [0063] 101 H H H H N一 F2BHn
    [0064] /
    [0065] 102 H H CH3 CH3 一 N N一 FzBH0
    [0066] /
    [0067] 103 CH: H CH: H H 一 N N一 F2BHn
    [0068] /
    [0069]
    [0070] 111 CH3 H H H — N F2BHn N H H H H3 III
    [0071]
    [0072] εΗ3 Λ
    [0073] N H H H εΗ0 m
    [0074] εΗ30-Ν ノ
    [0075] ε
    [0076]
    [0077] Z 入
    [0078] 9T
    [0079] 00Zl0/06df/JOd ひ 0/16 OAV 化合物 Να R 1 R 2 R 3 R 4 R Y Z
    [0080] 123 CH; H H H 一
    [0081]
    [0082] 124 CH: H H H - N 0
    [0083] 125 CH; H H H N
    [0084] 126 CH3 H H H 一 CH:
    [0085] /
    [0086] 127 CH; H CH; CH3 一 N N CH:
    [0087] N
    [0088] 128 CH3 H H H - N N - CHzCHa
    [0089] _ /
    [0090] 129 CH3 H X^- H H - N N— —く〇〉一 F
    [0091] 132 CH3 H H H —
    [0092]
    [0093] 133 CH3 H H H F2BHN 化合物 No. R 1 R 2 R 3 R 4 R Y Z
    [0094] 134 CH: H H H 一 FZBH 1 )
    [0095] 135 CH: H H H 2 )
    [0096] 136 CH: CH: H H - N N F2BH 1 )
    [0097] _ /
    [0098] H
    [0099] 137 Cfl; H H F2BH
    [0100] H
    [0101] 138 CH; Ac H H N OAc
    [0102] NN N N」、」
    [0103] N
    [0104] 139 CH; H MMTr 3) H H 一 Λ-Ν
    [0105]
    [0106] 142 H H H - N N F2BHn
    [0107] 143 H H H - N N FzBH1
    [0108] 144 H 化合物 Να R 1 R 2 R 3 R 4 R Y Z
    [0109] 145 H H FZBH
    [0110]
    [0111] 149 CH3 H H H N— NH— H
    [0112] 151 CH3 H H H NH—
    [0113] 化合物 No. R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 Y ( G ) Z
    [0114] ε
    [0115] 3
    [0116] (CH3)N H H H III
    [0117]
    [0118] ;HO - (εΗΟ)Ν- H H H εΗΟ 99T
    [0119] Z ( 0 ) Λ s H , H ε H z H I H ΌΝί¾·^^
    [0120] 02
    [0121] n0/06df/JDd Wひ 0/16 O 上記表中、 Fz
    [0122] および MMTr3>
    [0123] 本発明のビロ ロ 〔 2 , 3 — d 〕 ピリ ミ ジ ン誘導体は酸付塩 であってもよ く、 かかる酸としては、 例えば塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸、 ホウ酸、 炭酸などの無機酸、 ギ酸. 酢酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 シュ ゥ酸、 酒石酸、 マ レイ ン酸、 フマル酸などの有機カルボン酸. メ タ ンスルホ ン酸、 エタ ンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホ ン酸- P - トルエ ンスルホ ン酸、 カ ンフ ァ ースルホ ン酸などの有機 スルホ ン酸等が挙げられる。
    [0124] 本発明によれば下記一般式 〔 Π 〕
    [0125] X
    [0126] 〔 Π 〕
    [0127] (上式中、 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 および R 5 は請求項 1記 載の式 〔 I 〕 の定義に同じであり、 Xはハロゲン原子を表わ す） で示されるハロゲン化ビロロ 〔 2 , 3 - d ) ビリ ミ ジン 誘導体あるいはその酸付加塩と、 下記一般式 〔 m〕 Z - Y - H [ I )
    [0128] (上式中、 Yおよび Zは前記式 〔 I 〕 における定義に同じで ある） で示されるァ ミ ン化合物を反応させ、 さらに必要によ り無機もしく は有機酸と混合することによって前記式 〔 I 〕 で示されるビロロ 〔 2 , 3— d〕 ピリ ミジン誘導体、 および その薬学的に許容される酸付加塩を製造することができる。 上記式 〔 E〕 で示されるハロゲン化ビロロ 〔 2 , 3 - d ) ピリ ミジン誘導体 〔式中 R1 〜R5 は前記式 〔 I 〕 における R1 〜R5 の定義に同じであり、 Xはハロゲン原子を表わす.〕 は、 新規であるかまたは公知の化合物であり、 公知化合物に ついてはその製造方法も公表されている 〔参考文献 ： F.Seela et.al., リービッ ヒシ アンナレン へミー（Liebigs Ann. Chem.) 137 (1983) s M. Legraverend et.al., テ 卜 ラへ ト'ロン レターズ（Tetrahedron Lett.) Vol.26. 2001 (1985)等〕 。 ま た、 新規化合物も類似する公知化合物の製造方法に準じて製 造することができる。
    [0129] かかるハロゲン化ピロ口 〔 2 , 3— d〕 ピリ ミ ジン誘導体 のハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 が挙げられる。 これらの原子は反応性に富んでおり、 上記式 ( I ) で示されるア ミ ン類 〔式中、 Y , Zは前記式 〔 I 〕 に おける Y , Zの定義に同じである。 〕 と反応させることによ つて目的とする前記式 〔 I 〕 で示されるビロロ 〔 2 , 3— d〕 ビリ ミ ジン誘導体を製造する こ とができる。
    [0130] 上記式 〔 DI〕 で示されるア ミ ン類はそれ自体公知であるか、 あるいは公知の方法に準じて製造することができる。 かかる ァ ミ ン類の好適な具体例としては、 Yが式 一 N で示 される連結基を表わす場合、 ピロ リ ジ ン、 2 —メ チルビロ リ ジン、 2 — ヒ ドロキ シメ チノレビ口 リ ジ ン、 2 —ペンジノレビ口 リ ジ ン、 2 —フエ二ルビ口 リ ジ ン、 2 —力ノレボキ シビ口 リ ジ ン、 2 —メ トキ シカルボ二ルビ口 リ ジ ンが挙げられ、 Yが式
    [0131] - N 〉 で示される連結基を表わす場合、 ビぺ リ ジ ン、 2 — メ チルビペリ ジ ン、 2 — ヒ ドロキ シメ チルビペ リ ジ ン、 2 — ベンジルビペ リ ジ ン、 2 —フ エ二ルビペ リ ジ ン、 2 —力ノレボ キ シビペ リ ジン、 2 —メ ト キ シカルボ二ルビペ リ ジ ンが挙げ られ、 Yが式 で示される連結基を表わす場合
    [0132] 4 — ヒ ドロキ シビペ リ ジン、 4 ーメ チルビペ リ ジン、 4 —ェ チルビペリ ジ ン、 4 —ベンジルビペリ ジ ン、 4 — ( 4 一フル ォ ロベンジル） ビぺ リ ジ ン、 4 一 〔ビス （ 4 —フルオ ロ フ ェ ニル） メ チル〕 ビぺ リ ジ ン、 4 —フエ二ルビペ リ ジ ン、 4 — ァセチルォキ シビペ リ ジ ン、 4 ーブロバノ ィ ルォキ シビペリ ジ ン、 4 —ベンゾィ ルォキ シビペリ ジ ン、 4 一 （ 4 一 フルォ 口べンゾイ ノレオキ シ） ビぺリ ジ ン、 4 — ( 4 一ク ロ 口べンゾ ィ ルォキ シ） ビぺ リ ジ ン、 4 — (フエ二ルァセチルォキ シ） ビぺリ ジ ン、 4 一ァセチルビペ リ ジ ン、 4 一プロノヽ 'ノ ィ ノレビ ペ リ ジ ン、 ベンゾイ ノレビペリ ジ ン、 4 一 （ 1 ーメ ト キ シイ ミ ノ ） ェチルビペ リ ジ ン、 4 一カルボキ シビペリ ジ ン、 4 — ィ 一イ ソプロ ビルォキ シカルボ二ルビペリ ジン、 4 —メ ト キ シ ビぺリ ジン、 4 —エ ト キ シビペリ ジ ン、 4 — (メ チルァ ミ ノ） ビぺリ ジ ン、 4 — ( N , N —ジメ チルァ ミ ノ ） ビぺリ ジ ン、 4 一 （ァセチルァ ミ ノ ） ピぺリ ジン、 4 — ( N —メ チル一 N ーァセチルァ ミ ノ ） ビぺリ ジ ンなどが挙げられ、 Yが式
    [0133] - ^ - で示される連結基を表わす場合、 N—メ チルビ ペラ ジ ン、 N— ( 2 —メ ト キ シェチル） ビぺラ ジ ン、 N —ァ リ ルピぺラジ ン、 N —フエ二ルビペラ ジ ン、 N —べンジルビ ペラ ジン、 N— （ 4 —フルオ ロ フェニル） ビぺラ ジ ン、 N— ( 4 一フルォロベンジル） ピぺラ ジン、 N— （ 2 —フエニル ェチル） ビぺラ ジン、 N— 〔 2 — 〔 2 — （ ト リ フルォ ロメ チ ル） フエニル〕 ェチル〕 ビぺラ ジン、 N— シ ンナ ミ ルビペラ ジ ン、 N — 〔ビス （ 4 —フルオ ロ フヱニル） メ チル〕 ビペラ ジン、 N —ァセチルビペラ ジ ン、 N— ( 4 —フルォ ロベンゾ ィ ル） ビぺラ ジ ン、 N— （ 4 一ク ロ 口べンゾィ ル） ビペラ ジ ン、 N— （ 4 一フルオ ロフェニルァセチル） ビぺラ ジン、 N 一 シンナモイルビペラジンなどが挙げられ、 Yが式
    [0134] - N - で示される連結基を表わす場合、 N —メ チルぺ ルヒ ドロ 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン、 Ν —ァ リ ルペルヒ ドロ 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン、 Ν —フエニルペルヒ ドロ 〔 1 , 4 〕 ジァゼ ビン、 Ν—ベンジノレペルヒ ドロ 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン、 Ν— ( 2 —フエニルェチル） ペルヒ ドロ 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン、 Ν — 〔ビス （ 4 一フルオ ロフェニル） メ チル〕 ぺノレヒ ドロ 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン、 Ν—ァセチルペルヒ ド ロ 〔 1 , 4 〕 ジァゼピンなどが挙げられ、 Υがー Ν Η—で示される連結基 を表わす場合、 ア ンモニア、 ァ リ ルァ ミ ン、 2 —メ チルァ リ ルァ ミ ン、 メ チルァ ミ ン、 シク ロへキ シゾレア ミ ン、 ベンジル ァ ミ ン、 4 —フルォ ロ ベンジルァ ミ ン、 4 一 ク ロ 口べンジル ァ ミ ン、 4 ーメ ト キ シベンジルァ ミ ン、 1 一フエニルェチル ァ ミ ン、 1 —メ チル一 1 一フ エニルェチルァ ミ ン、 2 —フ エ ニルェチルァ ミ ン、 2 — （ 4 —フルオ ロ フェニル） ェチルァ ミ ン、 2 — ( 4 —ク ロ 口 フエニル） ェチルァ ミ ン、 2 — ( 4 ーメ ト キ シフエニル） ェチルァ ミ ン、 1 , 1 —ジフエ ニルメ チルァ ミ ン、 1 , 1 一ビス （ 4 一フルオ ロ フェニル） メ チル ァ ミ ン、 シ ンナ ミ ルァ ミ ン、 1 一 （ 1 一ナフチル） ェチルァ ミ ン、 1 , 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ド ロナフタ レン一 1 ーィ ル ァ ミ ン、 2 — （ Ν , Ν—ジメ チルァ ミ ノ ） ェチルァ ミ ン、 2 —モルホ リ ノ エチルァ ミ ン、 2 — ビベリ ジノ エチルァ ミ ンが 挙げられ、 Υが式一 N(CH3)—もし く は— N(C2H5) —で示され る連結基を表わす場合、 ジメ チルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン、 N—メ チルベンジルァ ミ ン、 N—メ チルー （ 2 — フエニルェ チル） ァ ミ ン、 N—ェチルベンジルァ ミ ン、 N—メ チル一 ( 1 一フ エニルェチル） ァ ミ ン、 N—ェチルー （ 1 —フエ二 ルェチル） ァミ ンが挙げられ、 そして Yと Zがー緖になって 基— Y— Zを表わす場合、 モルホ リ ン、 チオモルホ リ ンが挙 げられる。
    [0135] 上記反応は、 例えば上記式 〔 D 〕 で表わされるハロゲン化 ピロ 口 〔 2 , 3 — d〕 ピリ ミ ジ ン誘導体 1 当量と、 上記式 C I ) で表わされるア ミ ン類 1 〜30当量とを無溶媒下もしく は溶媒を用いて反応させることによつて実施することができ る。 必要に応じて塩基を共存させてもよ く、 かかる塩基とし ては、 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥムおよび炭酸力 リ ゥムなどの無機塩基、 または ト リェチ ルァ ミ ン、 ジェチルァニリ ン、 ジメチルァニリ ンおよびピリ ジンなどの有機塩基を挙げることができる。
    [0136] 反応温度は、 一 20〜300 て、 好ま しく は室温〜 200 'Cの範 囲であり、 反応時間は通常 72時間以内である。
    [0137] 反応溶媒としては、 例えばジク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルム、 ト リ ク ロロェタ ン、 四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素、 メ タ ノーノレ、 エタノール、 イ ソブロビルァノレコール、 ブタノ一ル、 ter t—ブタノ ールなどのアルコール類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等のエーテル類、 またはジ メ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルァセ トア ミ ド、 ジメ チルスル ホキシド、 スルホランなどの非ブ口 ト ン性極性溶媒および水 などが用いられる。
    [0138] 反応終了後、 通常の分離 · 精製操作、 すなわち濃縮、 溶媒 抽出、 再結晶、 ク ロマ トグラフ ィーなどを行うことにより、 目的とする上記式 〔 I 〕 で表されるピロ口 〔 2 , 3 — d 〕 ビ リ ミ ジン誘導体を単離することができる。 また、 化合物 〔 I 〕 は常法により薬学的に許容される酸付塩に変換することがで きる。
    [0139] なお、 前述のごと く新規化合物を舍んでなる出発原料 〔 Π〕 の一般的な製造工程を包舍する全反応工程スキームは次のよ うに表わすこ とができる。
    [0140] なお、 上記各式中、 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 および R 5 、 ならびに X , Yおよび Zは前記定義に同じであり、 TBDMSOTf は ter t—ブチルジメ チルシ リ ル ト リ フルォロメ タ ンスルホナ ― トを表わす。
    [0141] 上記式 〔 II〕 の化合物に至る反応工程を概述すると以下の とおりである。
    [0142] 式 （_L) の化合物は、 ァセタール （丄） とシァノ酢酸エス テル をアルカ リ条件下で処理し、 次いで強アルカ リ の 存在下でグァニジンを用いて閉環させることによって得るこ とができる。
    [0143] 式 （JJ の化合物は、 上記で得られる式 （ J の化合物を 塩酸の存在下で閉環させ、 次いで常法 （例えば、 ォキシ塩化 リ ン） によりハロゲン化することによって得ることができる。 式 （_L) の化合物は、 上記で得られる式 （_!) の化合物を TBDMSOTfにより シリル化し、 次いでアル力 リ条件下で R 1 X ( Xはハロゲン原子） を作用させることで得ることができる。 式 の化合物は、 上記で得られる式 の化合物を 強アルカ リ の存在下で R ZXを反応させた後塩酸により脱シ リル化して得ることができる。
    [0144] 最後に上記式 の化合物を強アルカ リ の存在下で R 3X を反応させることで置換基 R 1 , R 2 , R 3 が選択的に導入 された上記式 〔 Π 〕 の化合物を得ることができる。
    [0145] 本発明の化合物は、 種々の呼吸器疾患に伴う低酸素血症に 対して優れた薬理作用を有する。
    [0146] 一般に、 様々な肺疾患、 例えば肺気腫、 気管支炎、 気管支 喘息、 間質性肺炎および肺結核などにおいては、 病状の悪化 あるいは慢性化に伴い動脈血中酸素分圧 （P a 0 2 ) が低下する ことが知られており、 疲労感、 息切れ、 息苦しさをはじめ重 篤な場合には呼吸困難、 チアノーゼ、 意識障害などの症状を 呈する。
    [0147] そのため、 従来からこれら呼吸器系諸疾患によって低下し た Pa02を上昇改善する薬剤が求められてきた。 また、 これら の疾患においては、 P a0 2の低下と共に動脈血中炭酸ガス分圧 (Pa C02 ) の上昇を伴う ことがしばしば認められ、 このような 場合、 PaO zの上昇作用に加えて Pa C0 2の低下作用を併せ持つ 薬剤も必要とされてきた。
    [0148] 本発明の化合物は、 肺における呼吸機能を高め、 あるもの は主に Pa02のみを上昇させ、 またあるものは Pa 0 2の上昇と共 に PaC02を低下させる作用を有しており、 かかる呼吸器系諸 疾患に伴う低酸素血症の処置に用いることができる。
    [0149] 本発明の化合物の薬理作用は、 実験動物を用いた急性低酸 素血症病態モデルによつてその効果を明らかにすることがで きる。 例えば、 ラ フ ト などの小動物の肺内に炭末、 シ リ カゲ ル、 ガラスビーズ、 歯科用印象材などの微粉末を経気道的に 投与して呼吸機能を低下させることによって、 Pa t の低下し た急性低酸素血症病態モデルを作成できる 〔参考文献 ： 宗方 ら、 第 35回日本麻酔学会総会講演要旨 179頁（1988)〕 。 また. 粘膜起炎性を有する酔酸またはク 口 ト ン酸などを経気道的に 投与することにより、 同様に P a0 2の低下した急性低酸素血症 病態モデルを作成できる。 かかるモデル動物に本発明の化合 物を経口的または非経口的に投与し、 一定時間後に動脈血を 採取し血液ガス分折装置によって P a 0 2 (または Pa C O z )を測定 すると、 投与前値に比して著明な Pa 0 2上昇作用 （または Pa C02 低下作用） が観察された。
    [0150] 本発明のビロロ 〔 2 , 3 - d ) ビリ ミ ジン誘導体およびそ の酸付加体は経口的に、 あるいは動脈内、 皮下、 筋肉内、 経 皮、 直腸内等の非経口的に投与するこ とができる。
    [0151] 経口投与の剤型としては、 例えば錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散 剤、 懸濁剤、 カブセル剤などが挙げられる。
    [0152] 錠剤の形態にするには、 例えば乳糖、 デンプン、 結晶セル ロースなどの賦形剤 ； カルボキシメ チルセルロース、 メ チル セルロース、 ボリ ビニルビ口 リ ドンなどの結合剤 ； ァルギン 酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ラウ リ ル硫酸ナ ト リ ゥ ムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形するこ とが できる。
    [0153] 丸剤、 散剤、 顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常 の方法によって成形することができる。 液剤、 懸濁剤は、 例 えば ト リ カプリ リ ン、 ト リ ァセチンなどのグリ セ リ ンエステ ル類、 ェタノ一ル等のアルコール類などを用いて通常の方法 によって成形される。 カプセル剤は顆粒剤、 散剤あるいは液 剤などをゼラチンなどのカプセルに充塡することによって成 形される。
    [0154] 皮下、 筋肉内、 静脈内投与の剤型としては、 水性あるいは 非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。 水性溶液剤は 例えば生理食塩水などが用いられる。 非水溶性溶液剤は、 例 えばプロ ピレングリ コ一ル、 ポリ エチレングリ コール、 ォリ ーブ油、 ォレイ ン酸ェチルなどが用いられ、 これらに必要に 応じて防腐剤、 安定剤などが添加される。 注射剤はバクテリ ァ保留フ ィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合等の処理を適宜 行う ことによつて無菌化される。
    [0155] 経皮投与の剤型としては、 例えば軟裔剤、 ク リーム剤など が挙げられ、 軟脅剤はヒマシ油、 ォリーブ油などの油脂油 ； ヮセリ ン等を用いて、 ク リーム剤は脂肪油 ； ジヱチレンダリ コール、 ソルビタ ンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用 いて通常の方法によつて成形される。
    [0156] 直腸投与のためには、 ゼラチンソフ トカプセルなどの通常 の坐剤が用いられる。
    [0157] 本発明のビロロ 〔 2 , 3 — d〕 ピリ ミジン誘導体の投与量 は、 疾患の種類、 投与経路、 患者の年齢、 性別、 疾患の程度 などによって異なるが、 通常成人一人あたり 1 〜500 mg Z日 である。
    [0158] なお、 本発明によって提供される化合物 （被検物質） の L D 5 0はいずれも 2 g Z kg以上 （ラ ッ ト、 P . O . ) である。
    [0159] 〔実施例〕
    [0160] 以下、 例によって本発明をより具体的に説明する。 参考例
    [0161] 2 —ァ リ ノレア ミ ノ ー 4 ク Cl D メ チル H —ピロ口
    [0162] 〔 2 , 3 - d ] ピリ ミ ジ ンの合成
    [0163] ぐ方法 A >
    [0164] 2 —ァ ミ ノ 一 4 —ク ロ 口 一 7 H— ピロ 口 〔 2 , 3 — d 〕 ビ リ ミ ジ ン 5.00 g (29.6mmol) 、 ト リ ェチルァ ミ ン 4.96aifi ( 1. 2 eq ) 、 p —ァニ シルク ロ ロ ジフエニルメ タ ン 10.08 g ( 1. 1 eq) をジメ チルホルムア ミ ド（DMF) 65δώを溶媒として、 室温で欖拌しながら 30分間反応させた。 0 てに冷却した後、 ヨウ化メチル 4.50 ( 2.44eq) 、 水素化ナ ト リ ウ ム 3.00 g ( 2.53eq) を順次加えて 1 時間反応させた。 さらに、 ヨウ化 ァ リ ノレ 5.36i^ ( 1. 5 eq) 、 水素化ナ ト リ ウ ム 2.00 g ( 2. 5 eq) を順次加えて 1時間反応させた。 2 N塩酸 200«£、 ジェチル エーテル を加えて室温でさらに 1 時間攙拌した。 炭酸 水素ナ ト リ ゥムで中和した後、 酢酸ェチル 100«£で 3回抽出 した。 有機層を食塩水で洗い、 無水硫酸マグネ シウ ムを加え て乾燥し、 濾過後溶媒を留去した。 得られた油状物質をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 へキサンノ酢酸ェ チル （ 8 Z 1 ) の混合溶媒で溶出すると、 目的とする 2 —ァ リ ルァ ミ ノ 一 4 一 ク ロ ロ ー 7 —メ チル一 7 H — ビロ ロ 〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミ ジンが 3.51 g (53.1% ) 得られた。
    [0165] ぐ方法 B >
    [0166] 2 —ア ミ ノ ー 4 一ク ロ ロ ー 7 H— ピロ 口 〔 2 , 3 - d ) ピ リ ミ ジ ン 26.9 g (159.5關 ol) と、 ト リ ェチルァ ミ ン
    [0167] ( 5 eq) を塩化メ チ レ ン 300jnnこ加えて一 30てで攪拌した。 これに ter t—ブチルジメ チルシリ ル ト リ フルォロメ タ ンスル ホネー ト 36.7m£ ( 1. 1 eq) をゆつ く り滴下し、 そのまま 1. 5 時間反応させた。 結晶は完全に溶けて、 淡茶褐色溶液となつ た。 室温に戻した後、 反応溶液をシリ カゲル 200 gを敷いた グラスフィルタ一で濾過し、 さらに塩化メチレン 1 で溶出 したものと合わせて溶媒留去した。 得られた油状物質に 1 N aOH 水溶液 300 ^を加えてへキサン（500 X 4回） で抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後溶媒を留去した。 得られた結晶をへキサ ンより再結晶すると、 2 — ter t—ブチルジメ チルシリ ルア ミ ノ ー 4 —ク ロ口一 7 H —ビロロ 〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミ ジンが 淡茶褐色板状晶 （ .P. 114'C ) として、 35.27 g (収率 78.2 %) 得られた。
    [0168] 物性
    [0169] 'H-NMRiCDC £ 3) 6 ：
    [0170] 0.30(s, 6H) , 0.98(s, 9Η) , 4.5(br-s, 1Η) , 6.4(m, 1H) , 6.9(111, 1H) , 8.3(br-s, 1H)
    [0171] こう して得られた 2 — tert—ブチルジメ チルシリ ルァ ミ ノ — 4 一ク ロロ ー 7 H —ビロロ 〔 2 , 3 - d ) ビリ ミ ジン 44.0 g (115.6BIBIO1) と、 ョー ドメ タ ン 13.56s£ ( 1. 4 eq) を DMF 150 ^に溶かし、 炭酸カ リ ウム 34.40 g ( 1. 6 eq) を加え室 温で激しく攙拌しながら 15時間反応させた。 反応液に水 300 ragを加えてへキサン（200s£ X 4回） で抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を 留去する と、 2 — ter t—プチルジメ チルシリ ルア ミ ノ 一 4 — ク ロ口一 7 —メ チル一 7 H— ビロ ロ 〔 2 , 3 — d 〕 ピリ ミ ジ ンが淡黄色結晶として 45.87 g (154.5mm0l) (定量的） 得られ た。 これを、 ヨウ化ァリ ル 21.19«£ ( 1. 5 eq) と共に DMF 3 00 に加えて溶かし、 窒素気流下 0てに冷却し激しく攪拌し た。 これに、 へキサンでよ く洗った水素化ナ ト リ ウム （60%) 9.27 g ( 1. 5 eq) を、 へキサン懸濁液として少しづつ加えた。
    [0172] 10分間攪拌しながら反応 せた後、 水 300 をゆつ く り加え て反応を停止した。 へキサ ン（300JE£ X 4回） で抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗った。 無水硫酸マグネ シウムで 乾燥した後、 溶媒を留去すると淡橙色油状物質が 53.5 g得ら れた。 これをジェチルエーテル 30«£に溶かし 0 'Cで攬拌しな がら濃塩酸 50 を加え 10分間反応させた。 反応終了後、 ジェ チルェ一テ（ΙΟθΛώ Χ 2回） を加え有機層を分離した。 水層を 氷水 200mfiで希釈し、 次いで 5 N NaOH 水溶液で中和し、 生 じた沈殺を酢酸ェチル（250¾e x 3回） で抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗い、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥し た後溶媒を留去すると、 2 —ァ リ ルア ミノ ー 4 —ク ロ 口 — 7 —メ チルー 7 H— ピロ 口 〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミ ジ ンが淡黄色 結晶として 33.57 g (収率 97.6%) 得られた。 これをェチル アルコールよ り再結晶すると、 微黄色板状結晶 （m.p. 113〜 114 ΐ ) として前記化合物が 32.57 g (収率 94.0%) 得られ た。 物性値
    [0173] •H-NMRCCDC £ 3) δ ：
    [0174] 3.67(s, 3H) , 4.0-4.2(m, 2Η) , 3.9-5.4 , 3Η) , 5.75- 6.25 (m, 1Η) , 6.34(d, 1Η, J = 3.5Hz) , 6.77(d: 1Η, J = 3.5Hz)
    [0175] 元素分析 ： として計算値 ：
    [0176] C , 53.94； H , 4.98 ； N , 25.16.
    [0177] 実験値 ： C , 53.90； H , 4.98； N , 25.11.
    [0178] 例 1 (土） 一 2 —ァ リ ルア ミ ノ ー 7 _—メ チルー 4 — _( 1 一 フ エニルェチルァ ミ ノ ） H— ビロ ロ 2 ,— 3 — d 〕 ピリ ミジンおよび塩酸塩（156) の合成
    [0179] 参考例によつて得られた 2 —ァリ ルァミノ — 4 —クロロー 7 —メ チルー 7 H— ピロ 口 〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミ ジ ン 32.5 g (146.0mmol) 、 炭酸カ リ ウム 26.22 g ( 1. 3 eq) 、 および (土） 一フ エニルェチルァ ミ ン 88 g ( 5. 0 eq ) を、 n _プチ ルアルコール 70a£に加え、 攪拌機の付いたォー トク レーブ中 で 165'C ( 5 at«i)に加熱して反応させた。 5時間後、 反応液 を室温に戻し水 400«6を加え、 次いで齚酸ヱチル（250ffl£ X 3 面） で抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗い、 無水 硫酸マグネ シウムで乾燥した後、 溶媒と未反応 （土） 一フ ユ ニルェチルア ミ ンを留去した。 得られた赤色油状物質を iso 一プロ ビルアルコールより結晶化すると、 （土） 一 2 —ァ リ ルァ ミ ノ 一 7 —メ チルー 4 一 （ 1 一フ エニルェチルァ ミノ ） - 7 H— ピロ口 〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミ ジ ン 〔（156) 遊離塩基〕 が粗結晶として 40.38 g (収率 90.0%) 得られた。 これを iso—プロ ビルアルコールより再結晶する と、 無色針状結晶 (m.p. 112〜112.5 て） が 37.56 g (収率 83.7% ) 得られた, この遊離塩基 30.00 gをジェチルエーテル 800JB£に溶かし、 飽和塩酸ジェチルヱーテル溶液 200 を加えて塩酸塩とした, ジェチルエーテルと過剰の塩酸を留まし、 得られた油状物質 をアセ ト ン 200ffl£に溶かして結晶化した。 結晶をろ取しァセ ト ンで洗った後、 乾燥した。 メ ノ ウの乳鉢でよ く結晶をすり つぶし、 さらに 80てでよ く乾燥すると、 （土） 一 2 —ァリ ル ァ ミノ 一 7 —メ チル一 4 — ( 1 —フエニルェチルァ ミ ノ ） ― 7 H —ビロロ 〔 2 , 3 — d 〕 ピリ ミ ジン塩酸塩 〔（156) 塩酸 塩〕 が無色結晶 （m.p. 167〜170 て） として 33.08 g (遊離 塩基より収率 98.6% ) 得られた。
    [0180] 物 ill
    [0181] 遊離塩基
    [0182] 'H-NMRiCDC £ 3) δ ：
    [0183] 1.60(d, 3H, J = 6.8) , 3.60(s, 3Η) , 4.04(t, 2H,J = 5.7) , 4.65(br-t, 1H, J = 5.7) , 4.95(br-s, 1H)，
    [0184] 4.9-5.4(m, 2H) , 5.43(t, 1H， J = 6.8) , 5.7-6.2(m, 1H) , 6.11(d, 1H, J = 3.5) , 6.54(d, 1H, J = 3.5) , 7.2-7.5(m, 5H)
    [0185] IR (KBr) v max , cm一1
    [0186] 3240, 1620, 1560, 1450, 1285
    [0187] UV(EtOH) λ max , nm
    [0188] 295, 272, 228 元素分折 ： C18H21N5として、 計算値 ：
    [0189] C , 70.33； H , 6.89； N , 22.78.
    [0190] 実験値 ： C , 70.38； H , 7.01 ； N, 22.63.
    [0191]
    [0192] IR( Br) v max , cm— 1
    [0193] 3240, 1620, 1560, 1450, 1285
    [0194] UV(EtOH) ス max ， nin
    [0195] 296, 236, 207
    [0196] 元素分折 ： C18H22N5C£ として、 計算値 ：
    [0197] C, 62.87； H , 6.45； N, 20.37 ； C £ , 10.26. 実験値 ： C , 62.84 ； H , 6.40； N , 20.23； C £ , 10.29, 以下の例では、 本発明の化合物を例 1 の方法に準じ、 それ ぞれ対応する出発原料および反応体を使用し、 そして個別に 示す反応溶媒および共存塩基、 ならびに反応温度、 反応時間 および反応装置を使用する条件下で製造した。
    [0198] Θ
    [0199] Λ :w < o. 0 -Q (
    [0200] ； 2 p p
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    [0260] 翻
    [0261] /寸 ss16 OAVo/no/sJSr -
    [0262] ( S'a)t''L-ri * (ΖΗ9·ε = ΓΉΓΡ)2. ·9
    [0263] 8 ;03z¾
    [0264] (ζΗ2·ε = Γ 'Hl'PJSe'S ' (HI '« ε'9-8'S ' (H2'1")!1 ' (ZH コ. S8T-iU n LS
    [0265] 9 = ΓΉΙ Ί -Jq)9-f ' (H2'«)rf ' (ΖΗ6·6 = S' = f'HZ'PP)88'£
    [0266] 662 ¾ OH
    [0267] ' (HS's)G9"£ ' (H£'s)22"£ ' (ZH6 '6 = Γ '9 ·1 = Γ ΉΖ 'ΡΡ) 16 -2
    [0268] H013 (HS'B)ri.-Z-i '(ΖΗ9·ε = ΓΉ1 'P)CS'9 '(ζΗ9·ε吖 '1Π'Ρ)9Ζ·9 0. 1·9Ι-ε9ΐ 66 (HI '"")E"9-Si'S 99
    [0269] 3.001 H0"8-u § fム ' (zH9 = r'HZ'aJin-l)iO'l> ' (He's)Z9-e ' (HC'S)92"C
    [0270] V :00JX zoz H013 'HI 'P)9S'9
    [0271] 3. 08I-SLI OS S9
    [0272] Hona-u 66Z gf ？ OH
    [0273] S LOZ
    [0274] (zHS"C = r Ήΐ 'P)SS*9 '(ζΗ5·ε = ΓΗΙ 'Ρ)60·9 ' (Hi '»■) ε '9-8 'S
    [0275] HS'l 001 9
    [0276] ' (H2 '">)rS-S6'f ' (HZ^W S'}" ' (H2
    [0277] D.0CI S6Z ¾ OH
    [0278] ' (H2 '»)96·ε-9·ε '(Ηε'5)29'ε ' (ΖΗ8'9 = Γ'Η2' S6'2
    [0279] ( % )
    [0280] χεω Y ま »
    [0281] LB』 ^! H053 CD
    [0282] Λ n O s § 一^ HHK-H,0SS¾SW
    [0283] p p p
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    [0285] Λ ©
    [0286] P
    [0287] 雜^ 褂ー
    [0288] Q ^卜 H卜 Π
    [0289] 1
    [0290] 1 Η π
    [0291] D
    [0292] 1 π ο
    [0293] I 1 ο
    [0294] 、'ヽ 例 59 動脈血ガス分圧値に及ぼす効果 （静脈内投与系）
    [0295] <方法 A >
    [0296] 体重約 300 gの Wis tar系雄性ラ ッ トをウ レタ ン麻酔し
    [0297] (i.P.)、 気道および股動脈に力ニューレを挿入した。 気道か らコーンオイ ル一炭末懸濁液 （30〜100 卿、 lOmg/ffli ) を注 入し、 低酸素血症状態（Pa02 50〜60腿 Hg) とした。 本低酸素 血症モデル動物に本発明によって提供される化合物を 0. 1 mg /kg/min で 10分間静脈内に持続投与し、 投与終了直後の動 脈血ガス分圧値（Pa02, PaC02) を測定した。
    [0298] ぐ方法 B >
    [0299] 体重約 300 gの Wis tar系雄性ラ ッ トをハ口セ ン麻酔し、 次 いで 2. 0 %酔酸 0. 6 ffl£/k を気道内に注入することにより呼 吸不全状態とした。 その後、 ウ レタ ン一 or—クロラロース麻 酔（i.P.)し、 股動脈に力ニューレを装着した。 低酸素血症状 態が安定化した後（Pa02 60〜70譲 Hg) 、 本発明によって提供 された化合物 （被検物質） を 0. 1 agZk Zmin で 10分間静脈 内に持続投与し、 次いで投与終了直後の動脈血ガス分圧値 (Path, PaC02)を測定した。
    [0300] 結果を下記の第 1表に示す。
    [0301] 1
    [0302] 静脈内^^による Pa02上 ¾、 PaC02低下活性 _
    [0303]
    [0304] (活性表 TJ 単 ： 讓 Hg
    [0305] ΔΡ302 =被検化合物の （投与直後の Pa02—投与前の Pa02) △ PaC02 =被検化合物の （投与直後の PaC0z—投与前の PaC02) 例 60 動脈血ガス分圧値に及ぼす効果 （経口投与系）
    [0306] 一昼夜絶食した体重約 250 gの Wis tar系雄性ラ ッ トをハ口 セ ン麻酔し、 股動脈に力ニューレを装着した。 麻酔から回復 させた後、 再びハロセ ン麻酔し、 次いで 2. 0 %酢酸 0. 8 flzCZ kgを気道内に注入することにより低酸素血症状態とした。 約 60分間系を安定化させた後、 本発明によって提供された化合 物 （被検物質） を経口投与し、 60分後に動脈血ガ分圧値
    [0307] (Pa02,PaC02)を測定した。 結果を下記の第 2表に示す。 2 表
    [0308] 経口投与による Pa02上昇、 PaC02低下活性
    [0309]
    [0310] 活性表
    [0311] APa02 =被検化合物の（投与 60分後の Pa02—投与前の PaOz) APaC0z =被検化合物の（投与 60分後の PaC02—投与前の PaC02)
    [0312] 厶 PaO: + + 3 〜 + 6 臓 Hg
    [0313] 十 + + 6 〜十 9 鰂 Hg
    [0314] APaCOi 土 0〜一 3 跏 Hg
    [0315] + — 3 " 6 譲 Hg
    [0316] + + ― 6 9 offiHg
    [0317] 例 61 錠剤の製造
    [0318] 例 1 の化合物を 30mg舍有する錠剤を下記処方により製造し た。
    [0319] 例 1化合物 30eg
    [0320] ラ ク ト ース 87mg
    [0321] デンプン 30ig
    [0322] ステア リ ン酸マグネ シウム 3mg
    [0323] 例 62 注射剤の製造
    [0324] 1 中に例 1 の化合物を 0. 3 m 舍有する注射用溶液を下記 処方により製造した。 例 1化合物 30mg
    [0325] 食 塩 900mg
    [0326] 注射用蒸留水 ΙΟΟϋώ
    [0327] 〔産業上の利用可能性〕
    [0328] 本発明の化合物および、 その医薬製剤は、 特に呼吸器疾患 に伴う低酸素血症の処置に有用であり、 そして本発明の方法 は前記化合物の効率のよい製造方法を提供する。
    权利要求:
    Claims請 求 の 範 囲
    1. 下記一般式 [： I 〕
    Z
    Y
    ( I )
    〔上式中、
    R 1 は水素原子、 あるいは無置換もし く は置換されたアル キル基、 アルケニル基またはァ ラルキル基を表わし、
    R 2 および R 3 は相互に独立して水素原子、 あるいは無置 換もしく は置換されたアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキ ル基またはアルキルカルボ二ル基を表わすか、 あるいは R 2 と R 3 とが隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成して もよ く、
    R 4 および R 5 は相互に独立して水素原子、 ハロゲン原子, あるいは無置換もしく は置換されたアルキル基を表わし、
    - れる連結基であって、 Gは水素原子もしく はアルキル基を表 わし、
    Zは前記連結基の炭素原子もしく は窒素原子に結合した水 素原子、 無置換もしく は置換アルキル基、 アルケニル基、 ァ ラルキノレ基、 ァリーノレ基、 ア クレキル力ノレボニル基、 ァ リール 力ルボニル基またはァラルキルカルポ二ル基を表わすか、 あ るいは前記連結基の炭素原子に結合したカルボキシル基、 水 酸基、 無置換もし く は置換アルキルォキシカルボニル基、 ァ ルキルカルボニルォキシ基、 ァ リール力ルボニルォキシ基、 ァラルキルカルボニルォキシ基、 アルキルォキシ基、 アルキ ルォキシィ ミノ アルキル基、 一もし く は二置換のアルキル一 もしく は およびアルキルカルボニル—アミノ基を表わすか、 あるいは Yおよび Zが一緒になつてモルホリノ基もしく はチ オモルホリ ノ基を表わし、
    前記置換された各基における置換基は、 アルキル、 ァルケ ニル、 ァラルキルもし く はァ リール部分のそれぞれ鎖状もし く は環状部分で置換されたアルキル基、 ハロゲン化アルキル 基、 アルキル力ノレボニル基、 アルキルォキシ基、 アルキル力 ルポ二ルォキシ基、 水酸基、 一も し く は二置換アルキルァ ミ ノ基、 アミノ基、 モルホリノ基、 ビペリ ジノ基、 ニ トロ基、 シァノ基またはハロゲン原子を表わすが、
    但し、 R 2 と R 3 は同時に水素原子を表わさず、 そして R 1 が水素原子を表わす場合には、 一方が水素原子で他方がアル キル基を表わす場合を除く 〕 で示されるビロロ 〔 2 , 3 - d ) ビリ ミジン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩。
    2. Yが式 一 N ， 一 N 一 N - N N または N N で示される連結基を表わす請求項 1記
    W
    載のビロロ 〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミ ジン誘導体ならびにその薬 学的に許容される酸付加塩。
    3. Yが式一 N ( G ) で示される基であって、 Gが水素原 子、 メ チル基またはェチル基である請求項 1記載のピロ口
    〔 2 , 3 — d 〕 ピリ ミ ジン誘導体ならびにその薬学的に許容 さる酸付加塩。
    4. R 1 が低級アルキル基またはァリ ル基である請求項 1 記載のピロ口 〔 2 , 3 - d ) ピリ ミ ジン誘導体ならびにその 薬学的に許容される酸付加塩。
    5. R 2 が水素原子であって、 R 3 がアルキル基、 ァ リ ル 基または 2 —メチルァリル基である請求項 1記載のビロロ
    〔 2 , 3 — d 〕 ピリ ミ ジン誘導体ならびにその薬学的に許容 される酸付加塩。
    6. R 4 および R 5 が水素原子である請求項 1記載のピロ 口 〔 2 , 3 — d 〕 ピリ ミ ジン誘導体ならびにその薬学的に許 容される酸付加塩。
    7. R 1 がメ チル基またはァリ ル基であり、 R 2 が水素原 子であり、 R 3 がシク ロプロビルメ チル基、 ァリ ル基または 2 —メ チルァ リ ル基であり、 および R 5 が水素原子であ り、 Yが式 一 N または 一 で示される連 結基を表わし、 Zが水素原子、 アルキル基、 アルキルカルボ ニル基、 アルキルォキシカルボ二ル基またはアルキル力ルボ ニルォキシ基であるか、 あるいは Yが式 — N N - で示 される連結基を表わし、 Zがアルキル基または置換されてい てもよぃァラルキル基であるか、 あるいは Yが式一 N ( G ) 一で示される連結基であって、 Gが水素原子またはアルキル 基であり、 Zがシクロへキ シル基、 ァリ ル基、 アルキル鎖上 に 1から 3個のメチル基を有していてもよいァラルキル基で ある力、、 あるいは Yと Zが一緒によつてモルホリ ノ基である 請求項 1記載のピロ口 〔 2 , 3 — d〕 ピリ ミ ジン誘導体なら びにその薬学的に許容される酸付加塩。
    8. R 1 がメ チル基またはァリル基であり、 R 2 が水素原 子であり、 R 3 がシクロプロビルメチル基、 ァリル基または
    2 —メ チルァ リ ル基であり、 Yが式 一！ Ί で示される連 結基であって Zが水素原子であるか、 あるいは Yが式
    — /
    - N )- で示される連結基であって Zが水素原子、 i so プロビルォキシカルボニル基、 ァセチルォキシ基であるか あるいは Yが式 一 N N - で示される連結基であって Z がメチル基またはビス （ 4 一フルオロフヱニル） メチル基で あるか、 あるいは Yが式一 N H一で示される連結基であつて Zか'シクロへキシル基、 ァ リ ノレ基、 ベンジル基、 1 一フエ二 ルェチル基、 1 —メ チルー 1 ーフヱニルェチル基、 2 — フ ヱ ニルェチル基、 1— ( 1 —ナフチル） ェチル基、 1 , 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロナフタ レン一 1 ーィ ル基であるか、 あるい は Yが式— N(CH3)—で示される連結基であって、 Zがメ チル 基、 ベンジル基またはフユネチル基である請求項 1記載のビ ロ ロ 〔 2 , 3 — d 〕 ピリ ミ ジン誘導体ならびにその薬学的に 許容される酸付加塩。
    9. 下記一般式 〔 Π〕
    X
    R N
    R 〔 Π 〕 R 、N r八 N N
    R
    R 1
    (上式中、 R 1 , R2 , R 3 , R 4 および R 5 は請求項 1記 載の式 〔 I 〕 の定義に同じであり、 Xはハロゲン原子を表わ す） で示されるハロゲン化ビロ ロ 〔 2 , 3 — d 〕 ピリ ジン 誘導体あるいはその酸付加塩と下記一般式 〔 1Π〕
    Ζ— Υ - Η 〔 m〕
    (上式中、 Yおよび Zは前記式 〔 I 〕 における定義に同じで ある） で示されるァ ミ ン化合物を反応させ、 さらに必要によ り無機もしく は有機酸と混合することを特徴とする請求項 1 記載のピロ口 〔 2 , 3 — d 〕 ビリ ミ ジン誘導体ならびにその 薬学的に許容される酸付加塩の製造方法。
    10. 請求項 1記載のビロ ロ 〔 2 , 3 — d〕 ピリ ミ ジン誘導 体を有効成分として舍んでなる医薬製剤。
    11. 低酸素血症の処置に有効な請求項 10記載の医薬製剤。
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    JP1/242933||1989-09-19||
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    DE1990627862| DE69027862T2|1989-09-19|1990-09-19|Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate, verfahren zur herstellung und arzneimittelzusammensetzungen die diese enthalten|
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    US08/478,686| US5661148A|1989-09-19|1995-06-07|Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparation comprising the same as active ingredient|
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